암 유전자 있어도 암에 안 걸릴 수 있다

인간의 모든 세포는 30억 쌍의 염기로 구성된 DNA를 유전 정보로 보관하고 있다. 이 DNA를 쭉 펴면 대략 2m 정도의 길이가 된다.

눈에 보이지도 않을 만큼 아주 작은 세포 속에 2m 길이의 DNA를 보관하기 위해서 세포는 히스톤이라는 단백질을 활용한다. 수많은 히스톤 단백질을 실패로 삼아 실처럼 돌돌 감겨 응축된 상태로 DNA를 보관하는 것이다.

DNA의 어떤 부위는 팽팽하게 히스톤 단백질에 감기고 또 어떤 부위는 느슨하게 감기면서 아주 조밀하게 뭉친 꾸러미 형태가 된다. 쉽게 말해 DNA는 수많은 히스톤 단백질을 세포내에서 감싸고 있는 셈이다.

DNA 메틸화, 히스톤 메틸화가 후성유전학 핵심

DNA의 염기 중 시토신(C)에 ‘메틸기’라는 꼬리표가 붙는 것을 DNA 메틸화(methylation)라고 부른다. DNA 메틸화는 후성유전학(Epigenetics)의 핵심 연구 분야이다. 후성유전학은 DNA 유전정보 이외에 유전자의 발현에 영향을 주는 요인들을 연구하는 학문이다.

DNA에 메틸화가 일어나면 유전자의 염기서열에는 변함이 없지만 특정 유전자의 발현이 억제되거나 촉진되면서 생명현상이 다르게 나타나게 된다. 이 메틸화 현상은 DNA에만 국한해서 발생하는 것은 아니다. DNA를 감싸고 있는 단백질인 히스톤에도 메틸화가 일어난다.

DNA 메틸화가 유전자 발현을 조절하는 것처럼 히스톤 메틸화도 유전자의 발현을 조절한다. 히스톤 단백질은 H1, H2, H2A, H2B, H3, H4 등의 하위 단백질로 구성됐다.

이중 H3 단백질의 4번째 라이신(Lys, 아미노산의 일종)의 메틸화는 유전자의 발현을 유도하며 H3의 27번째 라이신의 메틸화는 유전자의 억제를 유도한다.

DNA의 유전정보가 단백질로 발현되기 위해서는 DNA에 특정 효소가 달라붙어야 한다. DNA 메틸화 또는 히스톤 메틸화는 이 특정 효소가 달라붙기 어렵거나 쉬운 모양으로 DNA-히스톤 감기 패턴을 조절한다. 이런 방식으로 메틸화는 유전자 발현에 영향을 미친다.

이를테면 메틸화의 영향으로 암 유전자 정보를 갖고 있어도 암이 생기지 않을 수 있으며 DNA가 똑같은 쌍둥이라도 자라면서 서로 다른 형질을 나타내는 것이다.

단백질에 메틸기, 인산기, 아세틸기와 같은 특정한 화학기가 달라붙는 과정을 번역 후 조정 과정이라고 일컫는다. 세포 내에서 단백질이 합성되면 이 단백질은 접히고 구부러지는 과정을 거쳐 3차원 구조를 띠게 된다. 이후 메틸기, 인산기, 아세틸기 등 특정 화학기가 달라붙는 번역 후 조정 과정이 일어난다.

단백질은 번역 후 조정 과정까지 거쳐야 비로소 세포 내에서 제대로 된 기능을 수행할 수 있다. 때문에 세포 내에서 단백질의 번역 후 조정 과정은 자연스러운 현상이다. 단백질에 인산기가 달라붙는 인산화 과정은 세포 내 신호전달 체계에서 핵심과정이다. 단백질에 인산기가 붙어야 다음 단계로 신호를 전달할 수 있기 때문이다.

비(非)히스톤 단백질 메틸화 연구 활발

재미있는 점은 히스톤 메틸화가 히스톤 단백질뿐만 아니라 다른 단백질에서도 일어난다는 점이다. 단백질 메틸화는 그간 히스톤 단백질을 중심으로 연구됐기 때문에 히스톤 단백질이 아닌 단백질의 메틸화에 대한 연구는 거의 없는 실정이었다.

렙틴은 암 전이를 억제하는 유전자의 발현을 조절해 암 발생과 전이 과정에 관여하는 단백질이다. 암 세포는 무한증식을 하는 비정상적인 세포로 급속한 성장에 따라 혈관생성보다 암 성장이 빠르기 때문에 산소가 부족한 저산소(Hypoxia) 상황이 발생하게 된다.

그런데 저산소 상황에서 렙틴 단백질이 메틸화되면 암의 진행이 억제되는 것으로 규명됐다.

메틸화된 렙틴 단백질이 암의 진행과 전이를 촉진하는 유전자의 발생을 돕는 저산소유도인자 (Hypoxia inducible factor 1, HIF-1) 단백질과 결합해 이 단백질의 기능을 억제하기 때문이다.

렙틴 단백질 메틸화, 암 성장 억제 규명

서울대 백성희 교수 연구팀은 지난해 7월 이러한 내용의 연구결과를 과학저널 ‘Molecular Cell’에 발표했다.

랩틴 단백질의 메틸화를 일으키는 효소는 히스톤 H3 라이신9의 메틸화 효소와 동일한 효소이다. 이는 히스톤 메틸화 효소가 히스톤이 아닌 다른 단백질도 메틸화한다는 최근 일련의 연구결과를 뒷받침한다.

그간 메틸화 효소에 대한 연구는 많이 이뤄졌지만 메틸화 효소가 저산소 상황과 같은 세포 내 특정 신호에 의해 활성화됐다는 점은 이번 연구로 처음 밝혀진 사실이다. 또한 히스톤 단백질과 렙틴 단백질의 메틸화 부위가 구조적 유사성이 없는데도 동일한 효소에 의해 메틸화가 이뤄졌다는 점은 차후 풀어야 할 과제로 지적됐다.

2008년과 2009년에는 각기 다른 연구팀이 히스톤이 아닌 단백질의 메틸화에 대한 연구결과를 보고했다. 베르티노(Vertino) 연구팀은 에스트로겐 수용체(Estrogen receptor, ER)가 히스톤 H3 라이신4의 메틸화 효소인 SET7에 의해 메틸화된다고 밝혔으며 프라단(Pradhan) 연구팀은 DNA 메틸화 효소인 DNMT1(maintenance DNA methyltransferase 1) 역시 SET7에 의해 메틸화된다고 보고했다.

ER의 메틸화는 ER단백질을 보다 안정하게 해줬으며 반대로 DNMT1의 메틸화는 DNMT1 단백질의 분해를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 일련의 연구결과는 단백질의 메틸화는 히스톤에만 국한된 것이 아니라 점을 의미한다.

과학계는 히스톤 메틸화에 대한 지식을 바탕으로 세포 내에서 메틸화가 되는 단백질은 얼마나 존재하는지, 메틸화 효소는 무엇인지, 메틸화 된 단백질을 인지하는 인자는 무엇인지, 메틸화된 단백질의 생체 내 역할을 무엇인지 등을 규명하는 것은 새로운 도전이 될 것이라고 전망했다.

한편 메틸화 효소와 관련해 서울대 박종완 교수 연구팀은 ‘흙 곰팡이에서 분비되는 케토신이 암 성장에 중요한 히스톤 단백질의 메틸화 효소를 억제한다’는 사실에 착안해 케토신을 활용한 암 억제 연구를 수행했다.

케토신, 저산소유도인자 단백질-혈관 선택적 공격

연구팀은 케토신이 암조직의 저산소유도인자 단백질과 혈관들을 선택적으로 사멸한다는 사실을 규명해 지난해 12월 과학저널 ‘Hepatology’ 온라인 속보에 게재했다. 암은 성장하는 과정에서 저산소 현상이 발생하며 암세포가 이를 극복하지 못하면 곧바로 사멸한다.

저산소유도인자 단백질을 가진 암은 80여 종의 저산소 적응 유전자를 발현해 저산소에서도 생존하거나 새로운 혈관을 만들어 산소를 공급받아 계속 성장할 수 있다. 정상세포도 저산소 상태에서는 저산소유도인자 단백질을 통해 생존하므로 모든 세포의 저산소유도인자 단백질을 억제하면 오히려 부작용이 발생할 수 있다.

연구팀은 케토신이 정상세포에는 전혀 반응하지 않고 암세포 중에서도 간암세포에 민감하게 반응하며 간암세포의 저산소유도인자 단백질과 혈관생성을 억제한다는 사실을 규명, 차세대 간암 치료의 새로운 가능성을 제시한 것으로 평가받았다.

이성규 객원기자 | henry95@daum.net 저작권자 2011.01.05 ⓒ ScienceTimes